Conocer el primer borrador de la secuencia del genoma humano nos costó 13 años (1990-2003), un esfuerzo de muchos países y una inversión de más de 1 billón de dólares en un estudio que se llamó Proyecto genoma humano. Hoy en día se puede secuenciar el genoma de una persona en pocas horas y por algo menos de lo que cuesta un teléfono móvil de última generación.
La revolución tecnológica ha sido impresionante en las últimas décadas y hoy tenemos máquinas superpotentes que nos permiten conocer la secuencia del ADN de una persona en una fracción de tiempo inimaginable en los años 90. Sin embargo, seguimos teniendo un problema en la interpretación de los datos. Todavía no tenemos softwares capaces de analizar nuestro complejo genoma, donde los genes o zonas realmente interesantes y funcionales dentro del ADN son muy difíciles de encontrar.
Encontrar un gen en nuestro ADN es como encontrar una aguja en un pajar ya que la mayor parte de nuestro ADN humano procede de otros organismos y ha sido adquirido a lo largo de la evolución. Nuestros genes humanos se han ido diluyendo entre el maremágnum de secuencias de virus y otros parásitos que nos han ido infectando, introdujeron su ADN en el nuestro y se multiplicaron miles de veces hasta llenarnos de secuencias repetidas que, en la mayoría de los casos, no nos sirven para formar productos útiles para nuestras células.
Nuestro ADN es muy poco eficiente, transportamos una mochila de 100 kg para usar 1 o 2 kg. La evolución no ha actuado como un ingeniero, sino más bien como un chapucero. Si se le hubiera encargado a alguien el diseño del genoma humano, el resultado habría sido muy distinto de lo que tenemos dentro de nuestras células. Pero algo parece claro: nos funciona. La mayoría estamos sanos y hacemos funcionar nuestros genes a la perfección.
El genoma humano está compuesto por 23 pares de cromosomas que contienen unos 23.500 genes con información para producir proteínas, lo cual representa alrededor del 1% de nuestro genoma. Hay muchos tipos de cambios en nuestro ADN que hace que seamos muy diferentes unos de otros. Esa variabilidad genética individual encontrada en humanos afecta a muchos ámbitos distintos, como, por ejemplo, la variabilidad en la respuesta a fármacos.
Es bastante habitual escuchar conversaciones en las que diferentes personas comentan qué medicamento le funciona mejor a cada una de ellas para tratar un simple dolor de cabeza y, con frecuencia, lo que a una persona le resulta eficaz, a otra no. Del mismo modo, es frecuente que un médico vaya cambiando el tratamiento de un paciente cuando este no muestra mejoría o bien cuando muestra efectos secundarios no deseados. Se calcula que el 38% de los pacientes tratados con antidepresivos y el 75% de los enfermos oncológicos en tratamiento con quimioterapia no obtienen beneficio de su tratamiento. ¿Por qué? Quizás detrás de estos tratamientos que no funcionan hay mutaciones en el ADN responsables de que el metabolismo del fármaco no se esté produciendo de manera adecuada.
Diferentes mutaciones en el ADN explicarían que un medicamento no tenga apenas eficacia o, por el contrario, genere una reacción adversa y, como consecuencia, un grave problema. Se considera que puede haber cerca de 1.000 genes involucrados en la acción de un medicamento, teniendo en cuenta todos los procesos involucrados a nivel celular y fisiológico; y la variabilidad de muchos de esos genes podría ser de gran utilidad clínica.
De la interacción de las áreas de la genética, la bioquímica y la farmacología ha aparecido la farmacogenética o ciencia que estudia los efectos de la variabilidad genética en la respuesta farmacológica. La farmacogenética se remonta al año 510 a.C, cuando Pitágoras describió que la ingestión de habas resultaba en una reacción potencialmente fatal que, sin embargo, no ocurría en todos los individuos. Hoy sabemos explicar esa reacción como el resultado de una anemia hemolítica inducida por la deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. En 1956, Friedrich Vogel introdujo el término farmacogenética tal y como lo conocemos hoy en día.
El objetivo principal de la farmacogenética, es la predicción del riesgo de toxicidad y/o fracaso terapéutico (no hará efecto) al administrar un determinado compuesto a una determinada persona. Tengamos en cuenta que las reacciones adversas constituyen el 4-7% de los ingresos hospitalarios, suponiendo una alta mortalidad (la cuarta causa en EEUU) y, por otro lado, un fuerte impacto económico. Los avances en farmacogenética están permitiendo mejorar la probabilidad de tener resultados positivos y reducir el riesgo de reacciones adversas. Esto conllevaría una reducción del número de hospitalizaciones y fallecimientos y, por tanto, una disminución de los costes de la atención médica.
Los médicos podrían abandonar el método tradicional de prueba y error para pautar el medicamento más adecuado para cada paciente desde el principio, y así comenzar a abordar la medicina de precisión o medicina personalizada a través del conocimiento de diferentes datos del paciente (constitución genética, dieta, edad, estilo de vida, etc).
¿Llegará un día en que un análisis genético predecirá qué fármaco y qué dosis debe tomar un individuo ante una patología determinada? Ese es el objetivo principal y se ha avanzado mucho en ello. Para algunos fármacos, ya está indicada y recomendada la realización de un análisis genético antes de su prescripción, en el prospecto del mismo. En muchos otros casos, estamos en plena investigación sin resultados aún del todo concluyentes.
Nuestro equipo de investigación en la Universidad Europea (llamado “Variabilidad genética humana”) ha estudiado grupos de pacientes con cáncer de mama en tratamiento con el fármaco tamoxifeno con la sospecha de que mutaciones en diferentes genes relacionados con su metabolismo, pudieran influir en su eficacia. Genes que codifican para enzimas citocromo CYP2D6, la sulfotransferasa SULT1A2 y las glucuronidasas UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15 y UGT2B17, han resultado ser de gran importancia en el metabolismo de este fármaco. La presencia o ausencia de mutaciones en estos genes se ha relacionado con concentraciones de fármaco en plasma que varían mucho de unas pacientes a otras. Resultados de esta investigación han sido publicados en revistas con un alto índice de impacto como PlosOne o The Pharmacogenomics journal donde el equipo investigador ha propuesto una combinación de variantes en estos genes que aumentarían los niveles de fármaco en sangre de la paciente, con la consecuente repercusión en su eficacia.
Conocer el genotipo del paciente será de gran importancia para seleccionar el medicamento más apropiado y para ajustar la dosis óptima del mismo en cada persona. Esto cobra especial importancia si tenemos en cuenta el envejecimiento de la población que se está produciendo sobre todo en los países desarrollados. Por encima de los 70-80 años, las patologías se empiezan a acumular siendo los principales problemas de salud la demencia, hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y patologías oncológicas. Si consideramos que una persona en su vejez toma de media entre 6-12 fármacos distintos al día, con sus consecuentes efectos adversos e interacciones entre fármacos, sería más que deseable encontrar una alternativa personalizada que permitiera escoger el fármaco y dosis más eficaz con el menor riesgo de complicaciones asociadas.
Para poder acelerar la llegada de la medicina de precisión sería conveniente educar a los médicos en la conveniencia del uso de los test genéticos y genómicos, estandarizar los procedimientos de genotipado para las principales categorías de fármacos, avanzar en la validación de los test genéticos para las patologías más frecuentes y regular los aspectos éticos, sociales y económicos asociados que todo ello conllevaría. Para ello, ayudaría mucho aumentar la carga docente en materia de genética que actualmente tienen las titulaciones de medicina y, sobre todo, crear una especialidad médica en el MIR de Genética. Aunque en la actualidad, un gran número de hospitales españoles disponen de servicios de genética donde miles de personas reciben diagnóstico genético, España sigue siendo el único país de la Unión Europea que no tiene una especialidad médica en Genética.
Es sorprendente el hecho de que una especialidad que ya está ejerciéndose en la práctica no tenga un reconocimiento oficial como tal, pero el impacto económico que su implantación supondría fue lo que frenó su aprobación en el año 2016. Esperemos que en un futuro cercano un médico pueda especializarse en la planificación, ejecución e interpretación de los test genéticos en el ámbito clínico, ya que es algo absolutamente clave para avanzar en la implementación de la medicina personalizada, así como en la optimización de los recursos públicos sanitarios.
